近期研究发现，复发/难治的急性和慢性淋巴细胞白血病（ALL/CLL）患者可以通过输注自身经过基因修饰的T细胞获得长期缓解，这种T细胞主要是靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR） T细胞。CTL019是通过慢病毒体外修饰T细胞的第二代抗CD19T细胞的生产技术。因此，抗CD19CART细胞治疗需要自身T细胞扩增和植入，但是CLL患者的T细胞非常难扩增。 

为了解决CART在CML患者中产生困难及疗效不佳的问题，美国的 Marcela教授等运用了依鲁替尼联合CART治疗以改善疗效，相关研究发表在最新的BLOOD杂志上。

CLL是最常见的成人白血病，他的特点是起源于单克隆的无功能B细胞不断累积。CLL的发病机制核心是早期免疫缺陷，这使得肿瘤扩增并且逃避了免疫监视。研究CLL先天或获得性免疫系统功能时发现，自然杀伤细胞和T细胞绝对数，以及低丙球蛋白血症可以预测患者总生存率。

CTL019技术产生的细胞在体内应对肿瘤时会有很强的增殖反应，因此这种基因修饰的T细胞在体内持久存在。但CTL019相关研究发现难治/复发CLL患者的完全缓解率比难治/复发ALL患者明显低；其他多项研究也发现CAR T细胞在CLL患者中疗效比在ALL患者中差。因此，CLL患者的自身T细胞特质使得产生CAR T细胞并使其发挥治疗作用变得困难。

研究者假设内源性T细胞区室状态有助于产生CART细胞并在血液系统肿瘤中发挥其治疗作用，但因为疾病、治疗等因素，CLL患者来源的T细胞功能不良。一些标准的CLL治疗方式，包括烷化剂、苯达莫司汀、激素和阿伦单抗等，对T细胞功能有极深的负面影响，这在某种程度上似乎加重了CLL患者T细胞缺陷。

依鲁替尼作为第一种布鲁顿酪氨酸激酶不可逆性抑制剂也许可以不仅仅避免对T细胞区室的副作用，也可以同时改善T细胞抗肿瘤免疫效应。也有研究发现联合依鲁替尼和PD-L1可以改善T细胞抗肿瘤作用。

这些发现让研究者推测依鲁替尼可以增强CAR T细胞治疗疗效，无论是在CAR T细胞扩增还是产生阶段还是与CAR T细胞共同作用。研究者发现，延长依鲁替尼治疗疗程可以恢复CLL患者T细胞功能并且依鲁替尼增强了异种白血病模型中CAR T细胞活性及植入。

因为涉及到CAR T细胞的产生，为了评估CLL患者中依鲁替尼治疗对T细胞区室的影响，研究者分析CLL患者在接受依鲁替尼治疗中T细胞免疫表型和功能的特点。研究者发现接受大于等于5疗程的依鲁替尼治疗后，CD19为靶点的CAR T细胞扩增（CTL019）得到改善，表现为PD-1在T细胞表面表达下调，同时B细胞表面CD200下调。

为了验证这些发现，研究者观察了3例接受依鲁替尼治疗超过1年的患者，将患者T细胞收集体外扩增，体外进行CTL019生产后患者体内扩增并取得临床疗效。

最后，研究者发现在异种耐药人ALL 和CLL动物模型中依鲁替尼治疗并不会损害CART细胞功能，甚至改善了CART细胞的植入、肿瘤清除作用和动物生存。这些发现提示依鲁替尼增强了 CAR T细胞功能同时建议临床研究考虑联合治疗。研究同时发现改善T细胞功能也可以增强依鲁替尼在CLL患者中的疗效。