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Xcess新出版的新型小分子及其实用性2014年10月24日02:44  | 新闻印刷版·        发现2-吡啶基嘧啶是第一个口服生物可利用的GPR39激动剂。  Stefan Peukert等。（2014年）ACS Med。化学 来吧 在新闻。·        刺猬通路抑制剂的靶标鉴定显示受体GPR39。Bassilana F等。（2014）Nat Chem Biol。10（5）：343-9。GPR39信号传导与诸如胰岛素分泌，防止细胞死亡，胃排空和上皮修复等细胞过程有关。GPR39以β细胞保护的方式发挥作用，它可能成为抗糖尿病药物治疗的靶点，并具有长期益处。GPR39-C3是第一种具有EC 50的有效，选择性和口服生物利用性GPR39激动剂人GPR39为〜0.8 nM，啮齿动物GPR39为〜0.4 nM。它对一组激酶没有抑制作用（在10μM时），并且对相关的生长素释放肽和神经降压素-1受体以及其他酶，转运蛋白和GPCR没有相关的结合亲和力。GPR39-C3在生理相关的啮齿动物细胞和体内具有出色的功能活性。对口服GPR39-C3的正常小鼠进行的一项急性研究通过证明相关药效标记GLP-1的增加证实了体外发现。这是一个很好的化学工具，可以在不同的细胞环境中询问GPR39信号。·        用共价CDK7抑制剂靶向癌症中的转录调控。Kwiatkowski N等。（2014）自然。511（7511）：616-20。THZ1是一种新型的有效，选择性和细胞渗透性不可逆CDK7抑制剂。它具有空前的能力，可以靶向位于规范激酶结构域外部的远程半胱氨酸残基，为实现对CDK7的选择性提供了意想不到的手段。癌细胞谱分析表明，癌细胞株的一个子集，包括人T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL），对THZ1具有非凡的敏感性。它强烈降低了T-ALL细胞系的增殖和细胞活力。Jurkat T-ALL细胞的全基因组分析表明，THZ1不成比例地影响RUNX1的转录，并表明对THZ1的敏感性可能是由于RUNX1超级增强子赋予的脆弱性以及RUNX1在这些基因的核心转录调控电路中的关键作用肿瘤细胞。THZ1在使用人T-ALL细胞系KOPTK1的生物发光异种移植小鼠模型中显示出功效。因此，通过使用THZ1进行CDK7激酶活性的药理调节可提供一种方法，用于鉴定和治疗依赖转录的肿瘤类型以维持致癌状态。 ·        MTH1抑制通过防止dNTP库的卫生来根除癌症。Gad H等人。（2014）自然。508（7495）：215-21。·        （S）-克唑替尼对MTH1的立体定向靶向是一种抗癌策略。Huber KV等。（2014） 自然。508（7495）：222-7。癌症的氧化还原调节功能异常，导致产生活性氧，从而破坏DNA和游离dNTP。MTH1蛋白可对氧化的dNTP库进行消毒，以防止在DNA复制过程中掺入受损的碱基。尽管MTH1在正常细胞中不是必需的，但我们显示癌细胞需要MTH1活性才能避免氧化dNTP的掺入，从而导致DNA损伤和细胞死亡。TH588和SCH51344是新型有效，选择性和细胞可渗透性的MTH1抑制剂。它们对选择性面板中存在的其他nudix家族蛋白和激酶具有出色的选择性。TH588对MTH1的抑制作用导致癌细胞中氧化dNTP的掺入，导致源自患者的小鼠异种移植物中的DNA损伤，细胞毒性和治疗反应。SCH51344抑制Ras诱导的恶性转化，对Ras诱导的ERK和JNK激活没有影响。TH588和SCH51344是很好的化学工具，可例证非癌基因成瘾概念用于抗癌治疗并验证MTH1作为药物靶标。