渐变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）是蛋白激酶家族重要成员，2007年在非小细胞肺癌中首次发现的ALK融合基因EML4-ALK，引发了靶向ALK抑制剂的研发热潮。针对ALK融合基因的第一代药物—克唑替尼（Crizotinib）已于2011年上市，成为标志性的个性化治疗药物，在ALK阳性患者中获得良好的无进展生存和客观有效率。然而，克唑替尼治疗有效的患者通常在用药1年后，因产生耐药而失去疗效。因此，针对ALK基因突变开发第二代ALK抑制剂是目前ALK抑制剂研究的前沿热点。　

中国科学院上海药物研究所张翱、耿美玉和丁健研究团队，近年来通过紧密合作率先在国内开展靶向ALK第二代抑制剂研究，在前期开展的靶向c-Met特异性抑制剂（J.Med.Chem.,2011,54,2127–2142）和双靶向c-Met/ALK抑制剂（ACSMed.Chem.Lett.,2014,5,304–308）基础上，对2，4-二氨基嘧啶骨架进行了理性的药物设计和生物活性评价，从数百个化合物中发现了一类含氨基酸侧链的新型ALK抑制剂，与目前文献报道的ALK抑制剂相比，溶剂作用区结构更柔韧。先导化合物对野生型ALK和L1196M突变型抑制活性分别为2.7和15.3nM，对ALK依赖细胞具有显著增殖抑制活性，但不抑制ALK不敏感细胞增殖。更重要的是，这一化合物对ALK二次突变（L1196M、F1174L）的细胞增殖也具有较强的细胞增殖抑制活性。在ALK依赖的SUP-M2裸小鼠模型上，先导化合物在30和50mg/kg显示100%以上的肿瘤生长抑制活性，值得进一步研究。　

该项工作药物化学研究主要由科研人员宋子兰、刘志清和郭俊峰完成，药理学部分主要由艾菁、彭霞、杨艳红等完成。研究结果于5月8日在线发表在美国化学会药物化学期刊JournalofMedicinalChemistry（J.Med.Chem.）上。

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