第二节 抗动脉粥样硬化药

动脉粥样硬化是心脑血管疾病的主要病理基础，其所致的冠心病是发达国家的首要死亡原因。动粥的发病与遗传、饮食等因素有密切关系。

一、 调血脂药

（一）.HMG-CoA还原酶抑制剂 他汀类

[药理作用] 抑制HMG-CoA还原酶，从而阻断HMG-CoA向甲基二羟戊酸转化，使肝内胆固醇合成减少，继之使LDL受体合成增加，使血浆中LDL、IDL摄入肝脏从而降低血浆LDL、IDL ，VLDL也可降低。

[临床应用] 对原发性高胆固醇血症，III型高脂蛋白血症及糖尿病性、肾性高脂血症均有效。

[不良反应] 轻，可使肝功能异常，肌酸磷酸激酶升高和肌肉触痛。

拜斯亭事件：2001年8月8日，德国拜尔公司停止销售拜斯亭（西立伐他汀钠），主要原因是美国FDA报道了31例被认为与该药有关的横纹肌溶解症导致用药死亡的事件。横纹肌溶解症是指肌细胞产生有害物质而导致肾脏损害（肾衰）的一种疾病，临床表现为尿色异常（黑色、红色），病人出现关节疼痛和疲劳等症状，个别人出现癫痫发作。

（二）．胆汁酸结合树脂

考来烯胺（消胆胺）、考来替泊（降胆宁）

[药理作用]口服不吸收，在肠道中与胆汁酸络合，阻断胆汁酸重吸收，促使肝脏胆固醇向胆汁酸转化，使肝细胞LDL数量增加，促使LDL向肝转移而降低血浆LDL和TC。本类药物也抑制胆固醇吸收。

[临床应用]临床用于IIa型高脂血症，对纯合子家族性高脂血症无效。

[不良反应] 恶心、腹胀、便秘

（三）．烟酸 广谱调血脂药

[药理作用] 1. 使VLDL，LDL，TG下降。可能与抑制脂肪组织中脂肪分解有关。2.可抑制血小板聚集，扩张血管，升高HDL。

[临床应用]对II、III、IV、V型高脂血症均有效。也可用于心肌梗塞。

[不良反应] 潮红、瘙痒为突出不良反应。

（四）．苯氧酸类 氯苯丁酯（安妥明）因不良反应多已不用，现用吉非贝齐（诺衡）、苯扎贝特（必降脂）、非诺贝特（力平脂）及环丙贝特等。

[药理作用] 1口服后明显降低血浆TG、VLDL、LDL，升高HDL，增加脂蛋白脂酶活性。2．刺激apoA-1合成，抗血小板聚集。

[临床应用] IIb、III、IV型高脂血症，尤家族性III型高脂血症。

二、 抗氧化剂

氧自由基可使血管内皮损伤，氧化型LDL（ox-LDL）是引起动脉粥样硬化的因素之一。氧化型LDL可吸引单核细胞进入内皮下间隙形成Mφ细胞，Mφ细胞表面有ox-LDL受体，可识别并摄取ox-LDL，转化为泡沫细胞，进而形成脂质条纹和脂质斑块。抗氧化药可阻止ox-LDL形成，有抗动脉粥样硬化作用。除维生素C、维生素E外，普罗布考（丙丁酚）也为抗氧化药，本品原为降血脂药，因也使HDL下降而被弃之。

[药理作用] 1.降低TC、LDL-C、HDL-C

2.抗氧化，能阻止ox-LDL形成。

[临床应用]各种类型的高胆固醇血症

三、 多烯脂肪酸

亚麻酸、二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA），如多烯康胶丸等鱼油制剂。

[药理作用] 1.可使血浆TG、VLDL、TC、LDL降低，HDL有所上升。

2.抑制血小板聚集、降低血液粘度，增加红细胞变形能力

补充：抗动脉粥样硬化药物发展的新趋势

1．作用于RAAS的药物：ACEI，AT₁-R拮抗剂

2．钙拮抗剂

3．NO 的供体

4．内皮素受体拮抗剂

第二十二章 抗高血压药

概述

1.高血压病：成人 DBP＞90mmHg,SBP＞140 mmHg

2.分类:原发性高血压/继发性高血压

3.高血压病的形成机制

⑴遗传学说 ⑵交感神经系统过度兴奋

⑶RAAS系统 ⑷钠与高血压

4.高血压的治疗

（1） 非药物治疗

① 合理膳食：限钠、限酒、多食蔬菜、水果，少食脂肪

② 减轻体重

③ 运动

（2）药物治疗

①利尿降压药；

②ACEI及AT₁受体阻断药

③钙拮抗剂

④β受体阻断药

⑤交感神经抑制药(包括中枢性抗高血压药，神经节阻断药,抗NA能神经末梢药,肾上腺素受体阻断药等)

⑥扩血管药(包括直接扩血管药,钾通道开放药)

第一节 常用抗高血压药

一. 利尿降压药 常用噻嗪类

具有降压作用可靠，耐受性良好的特点。

[药理作用]

1.利尿

2.降压：初期：利尿排钠使血容量下降； 长期：使体内轻度缺Na⁺, Na⁺-Ca²⁺交换¯,血管壁细胞内Ca²⁺含量¯,血管平滑肌舒张,且对缩血管物质的反应性¯。

[临床应用] 基础降压药 一线药物

单用治疗轻度高血压，常与其它降压药合用以治疗中、重度高血压。

[不良反应]电解质、脂质代谢紊乱，如低Na⁺、K⁺，高脂，降低糖耐量

二． ACEI及AT₁阻断药

㈠ ACEI 是当前评价最高的降压药，也用于慢性心功能不全。国内常用卡托普利（开博通）、依那普利等

[药理作用]1.扩张血管，降低血压

2.逆转肥厚的心室，抑制血管平滑肌细胞肥大增生

[作用机制]

1.抑制ACE，抑制循环中RAAS及局部组织中RAAS

2.减少缓激肽（BK）的降解从而激发NO释放和前列腺素合成。

[降压特点]

1.适用于各型高血压，降压而不伴反射性心率加快

2.长期应用不引起电解质、脂代谢障碍

3.可逆转血管壁增生和心肌肥厚

4.能改善生活质量，降低病死率。

[临床应用]单用或合用其它降压药，治疗轻、中、重高血压及肾性高血压。

[不良反应]较少，最常见：刺激性干咳，发生率10%-20%；最严重：血管神经性水肿。

孕妇、肾动脉狭窄、高血钾患者禁用。

㈡AT₁阻断药 洛沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦

[药理作用]选择性阻断AT_1-R，抑制Ang = 2 \* ROMAN II的效应，还能逆转肥大的心室细胞。

与ACEI相比：1.作用选择性更强，不影响BK的降解，无干咳反应。

2.对Ang = 2 \* ROMAN II的拮抗作用更完全，可阻断非ACE途径产生的Ang = 2 \* ROMAN II的效应。

三．β受体阻断药 安全、价廉、有效

[药理作用] 降压作用可靠、持久、缓和，伴心率减慢, 降低心肌耗氧量。

[降压机制]与β受体阻断作用密切相关。

1．减少心输出量：阻断心脏β-R

2．抑制肾素分泌：阻断肾脏β-R。

3．降低外周交感神经活性：阻断NA能神经突触前膜的β₂-R，抑制其正反馈作用，减少去甲肾上腺素分泌

4．降压作用：阻断中枢β-R，抑制交感中枢活性。

5．增加PGI₂的合成及改变压力感受器的敏感性。

[临床应用] 轻、中度高血压，伴高肾素性、心绞痛、脑血管病、快速性心律失常者尤佳。

四．钙拮抗药（CCB） 二氢吡啶类

[药理作用] 阻滞Ca²⁺通道，能松弛血管平滑肌降低心肌收缩力使血压下降。

特点：降压而不影响重要器官血液流量，不影响脂质和糖代谢为其突出优点。

[临床应用] 单用或与利尿药，β受体阻断药合用治疗轻、中、重高血压。

五．α₁-R阻滞剂

1．哌唑嗪

[药理作用] 降压，中等，主要舒张小动脉及小静脉，降低外周阻力而降压。

优点：不影响肾血流量，无α₂-R阻断作用，不引起反射性心率加快。

[临床应用] 中度高血压及并发肾功能不良者。

[不良反应] 首剂效应 减半，睡前服

2．特拉唑嗪：可用于前列腺肥大的治疗

3.乌拉地尔：新型选择性α₁-R阻断药

以上五类为一线抗高血压药物。

第二节 其他抗高血压药

一．交感神经抑制药

㈠中枢性抗高血压药

1．可乐定

[作用] 1.降压：中等偏强

2.抑制胃肠道分泌和运动

[降压机制] 复杂

1. 选择性激活延髓腹外侧核吻嘴端的I₁咪唑啉受体，降低外周交感神经张力而降压，而其α₂-R兴奋作用与其镇静作用有关

2.其降压机制涉及内源性阿片肽释放，且可乐定有镇痛作用。

3．激动外周交感神经突触前膜的α₂-R及其相邻的咪唑啉受体，负反馈性减少NA的释放。

[临床应用]

1．用于中度高血压。特别适用于高血压伴与有胃溃疡的病人。

2．也可用于吗啡类麻醉药品戒毒药

[不良反应] 较多，如口干、嗜睡、鼻塞、阳痿、反跳等，已少应用。

2.甲基多巴

[作用特点] （1）降压作用中等偏强

（2）降压同时不减少肾血流量和肾小球滤过率，特适用于伴肾功能不良的高血压患者。

3.莫索尼定（第二代）

特点：选择性强，对α₂-R作用弱，口干、嗜睡等不良反应少。

㈡神经节阻断药 美加明，米噻吩

作用过于广泛，副作用多，已少用。

㈢抗NA神经末梢药 现已少用

1.利血平

[降压机理] 与囊胞膜结合后

（1）抑制NA重摄取 （2）抑制NA合成

（3）囊胞膜结构被破坏致使NA外漏

[降压特点] 作用缓慢、温和、持久。

[临床应用] 轻度高血用压

2.胍乙啶

[降压机理] 抑制膨体膜减少去甲释放

[降压特点] 降压作用快，作用强

[临床应用] 用于重度高血压

㈣.肾上腺素受体阻断药

1. α₁-R阻断药 哌唑嗪

2. α、β受体阻断剂 拉贝洛尔

降压作用温和，用药后不引起心率加快。用于各型高血压，也可静脉注射用于高血压危象。不良反应小。

二．血管扩张药

㈠直接舒张血管药

[药理作用]直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，一般作用较强，主要用于中、重度高血压。

[缺点] （1）久用可使肾素活性增高。

（2）因降压而反射性引起交感兴奋可使心率加快，心收缩力加强，增强心肌耗氧量。常与利尿药，β阻断药合用以消除以上不良反应。

1.肼屈嗪 口服吸收良好，扩张小动脉。很少单用，可引起心悸、水钠潴留、全身性红斑性狼疮样综合征。

2.硝普钠 静脉给药, 作用快而短暂。

[作用] 通过释放NO舒张小动脉和小静脉，降压迅速。

[用途]高血压危象，难治性心衰。本品性质不稳定，避光，用前新鲜配制。

㈡钾通道开放剂

[作用机制]使细胞内Ca²⁺¯，血管平滑肌松弛，外周阻力下降，血压下降。

1.促进血管平滑肌细胞膜上ATP敏感的K⁺通道开放，K⁺外流­，细胞膜超级化，使电压依赖的Ca²⁺通道难以激活，Ca²⁺内流¯

2.促进Na⁺-Ca²⁺交换使细胞内Ca²⁺外流

3.使细胞内Ca²⁺库中的Ca²⁺释放减少

药物：1.吡那地尔

2.米诺地尔 强，用于重度高血压。

有多毛症不良反应，但可治疗脱发。

3.二氮嗪 强效速效，主要以静脉给药用于高血压危象和高血压脑病。

㈢其他扩血管药 吲达帕胺 酮色林

第三节 抗高血压药物应用原则

一．根据高血压程度选药：

轻度：非药物治疗（体育活动、控制体重、低盐低脂饮食），无效时，首选利尿药

中度：轻度基础上加用或单用其他药物，如β-R阻断剂，钙拮抗剂，ACEI等

重度：上述基础上，改用或加用胍乙啶，米诺地尔等。

高血压危象、脑病：iv给药，如硝普钠

二.根据合并症选药

合并窦性心动过速者：宜用β-R阻断药

合并消化性溃疡者：宜用可乐定，禁用利血平

伴有抑郁者：不用利血平或甲基多巴

合并心衰者：宜用氢氯噻嗪，硝苯地平，ACEI等。

合并肾功能不良者：宜用ACEI，硝苯地平，甲基多巴，哌唑嗪

合并支气管哮喘者：不用β-R阻断药

合并痛风、糖尿病者：不用噻嗪类利尿药。

三.采用个体化治疗方案：